Die Anfänge der Bibliotheca Bipontina reichen in die Reformationszeit zurück. Buchsammlungen säkularisierter Klöster im Herzogtum Zweibrücken und fürstliche Haus- und Schulbibliotheken bilden ihre Wurzeln.
Der Dreißigjährige Krieg und die Kriege Ludwigs XIV. von Frankreich hatten die nahezu vollständige Zerstörung der bedeutenden ursprünglichen Buchbestände in Zweibrücken zur Folge.
Im 18. Jahrhundert übernahm die Birkenfelder Linie der Zweibrücker Herzöge die Regentschaft in Zweibrücken.
Aus Bischweiler wurde ihre Bibliothek in die Residenz geholt, eine nahezu unbeschadet gebliebene Buchsammlung des
16. und 17. Jahrhunderts, die von Pfalzgraf Karl I., Herzog Wolfgangs jüngsten Sohn, gegründet und von dessen Erben kontinuierlich erweiterten worden war.