Die Anfänge der Bibliotheca Bipontina reichen in die Reformationszeit zurück. Buchsammlungen säkularisierter Klöster im Herzogtum Zweibrücken und fürstliche Haus- und Schulbibliotheken bilden ihre Wurzeln.

Der Dreißigjährige Krieg und die Kriege Ludwigs XIV. von Frankreich hatten die nahezu vollständige Zerstörung der bedeutenden ursprünglichen Buchbestände in Zweibrücken zur Folge.
Im 18. Jahrhundert übernahm die Birkenfelder Linie der Zweibrücker Herzöge die Regentschaft in Zweibrücken.

Aus Bischweiler wurde ihre Bibliothek in die Residenz geholt, eine nahezu unbeschadet gebliebene Buchsammlung des
16. und 17. Jahrhunderts, die von Pfalzgraf Karl I., Herzog Wolfgangs jüngsten Sohn, gegründet und von dessen Erben kontinuierlich erweiterten worden war. 

Zweibrücken besaß nun wieder eine Bibliothek mit wertvollen Handschriften, Inkunabeln und zeittypischer Literatur zu den unterschiedlichsten Themenbereichen, die sogar der Öffentlichkeit zugänglich war.
Unter Christian IV. wurde dies Bibliothek sowie auch die bedeutende Schulbibliothek des Gymnasiums unter der Verwaltung des bekannten Gelehrten Georg Christian Crollius wesentlich gefördert.
Die Büchersammlungen überstanden die Französische Revolution und auch die beiden Weltkriege ohne größere Schäden.

Seit Ende des 19. Jahrhunderts, Zweibrücken gehörte damals zu Bayern, waren die fürstliche und die Schulbibliothek zusammen mit der Kameralbibliothek dem hiesigen humanistischen Gymnasium zugeordnet.
Es erfolgte eine kontinuierliche Bestandserweiterung.

Im Jahr 1988 wurde die Bibliotheca Bipontina eine selbständige Dienststelle des Landes Rheinland-Pfalz.